Benzodiazepine: Tolleranza e Dipendenza
Le benzodiazepine danno sollievo negli stati ansiosi; producono una certa sonnolenza che solitamente i pazienti riescono a tollerare in poche settimane, pur rimanendo l’effetto ansiolitico. Sotto il loro effetto scompaiono gradualmente la vaga inquietudine, la paura generalizzata ed i sintomi fisici associati all’ansia.
Esse tuttavia producono tolleranza e dipendenza, anche se l’entità della tolleranza e la gravità dell’astinenza fisica sono inferiori a quelle osservate con i barbiturici ed il meprobamato.
La tolleranza si ha quando l'individuo necessita di dosaggi del farmaco sempre più elevati per ottenere sempre lo stesso effetto ansiolitico; ciò implica che nel breve-medio termine l'individuo per mantenere basso il livello d'ansia necessiterà di quantità di farmaco via via più elevate.
La dipendenza si ha quando l'interruzione brusca dell'assunzione del farmaco produce sintomi di astinenza (ansia, vertigini, nausea, ecc.).
Infine queste sostanze potenziano gli effetti depressivi dell’alcol e dei barbiturici, tanto da poter essere anche mortali. La somministrazione delle benzodiazepine nei pazienti ansiosi dunque, per limitarne gli effetti indesiderati di tolleranza e dipendenza, non dovrebbe protrarsi per più di alcune settimane, giusto per attenuare i sintomi durante la fase acuta dell'attacco.
Tolleranza e Dipendenza Incrociate
Barbiturici, Meprobamato, Benzodiazepine e alcol inducono tutti tolleranza incrociata e dipendenza incrociata.
La tolleranza incrociata tra due farmaci significa che una persona che diventa tollerante ad un farmaco, risulterà tollerante anche all’altro. In pratica un individuo trattato con barbiturici svilupperà una tolleranza per essi e richiederà dosi più elevate per avere lo stesso effetto iniziale. Questa persona inoltre, se dovesse cambiare farmaco, necessiterà anche di dosi maggiori di Valium, EN o Miltown (ecc.) rispetto a quelle che sarebbero state necessarie per produrre lo stesso effetto se non avesse sviluppato tolleranza per i barbiturici. Ciò fa pensare che tutti questi farmaci agiscano meccanismi neurobiologici simili i collegati.
In queste sostanze inoltre è rilevabile un altro effetto simile alla tolleranza incrociata: la dipendenza incrociata, nella quale i sintomi di astinenza che compaiono dopo un’improvvisa interruzione nell’assunzione di farmaci di una classe sono alleviati dalla somministrazione dei farmaci dell’altra classe. Questo fenomeno è utilizzato nel trattamento dei sintomi di astinenza nei barbiturici-dipendenti, somministrando loro benzodiazepine (più inoffensive) o del delirium tremens degli alcolisti, sempre trattato con benzodiazepine.
Mentre le benzodiazepine alleviano l’ansia in dosi che producono una sedazione minima, le dosi di barbiturici, alcol e meprobamato necessarie a ridurre l’ansia, sono indiscutibilmente sedative.
Nei bambini, nelle persone intolleranti a questi farmaci e nelle persone che non vogliono assumerle per paura di cadere in uno stato di tolleranza/dipendenza è fortemente sconsigliato l'uso di queste sostanze che andrebbero sostituite con trattamenti dimostratisi scientificamente efficaci tanto quanto i farmaci, come il biofeedback.
PSICOFARMACI ANSIOLITICI
La qualità dell’interazione di un legando (sostanza) con il proprio recettore è determinata da 2 parametri:
1- AFFINITA’: capacità più o meno elevata del legando di legarsi ad un recettore.
2- ATTIVITA’ INTRINSECA: capacità più o meno elevata del legando di provocare una variazione conformazionale del recettore tale da provocare un’alterazione funzionale.
Sulla base della combinazione di queste due caratteristiche si distinguono 5 tipi di legandi:
1- AGONISTI DIRETTI: elevata affinità e attività intrinseca- Benzodiazepine.
2- ANTAGONISTI COMPETITIVI: elevata affinità nessuna attività intrinseca- FLUMAZENIL
3- AGONISTI INVERSI: elevata affinità e attività intrinseca (opposta a quella degli agonisti diretti) - BETARBOLINE.
4- AGONISTI INVERSI PARZIALI: media affinità e media attività intrinseca.
5- AGONISTI DIRETTI PARZIALI: media affinità e media attività intrinseca.
IMIDAZOPIRIDINE:
ALPIDEM- Bassa attività intrinseca, azione prevalentemente ansiolitica.
ZOLPIDEM- Alta attività intrinseca, azione prevalentemente ipnotica.
FLUMAZENIL: E’ il capostipite degli agonisti competitivi. Esso è in grado di spiazzare dal sito di legame sia gli agonisti diretti (benzodiazepine) che gli inversi (betacarboline) bloccandone gli effetti. Il flumazenil è attualmente impiegato in clinica nei casi di sovradosaggio di benzodiazepine, di cui inibisce gli effetti in 2-3 minuti, ed anche per alleviare i tempi di recupero dell’anestesia.
Sono anche note sostanze endogene che sono in grado di legarsi ai recettori delle benzodiazepine:
BETA-CARBOLINE- sono agonisti inversi che diminuiscono l’affinità del recettore per il GABA potendo in tal modo sostenere stati d’ansia e, a dosi più elevate, convulsioni.
DBI-DIAZEPAM BINDING - e’ un agonista inverso con le stesse qualità farmacologiche delle INIBITOR β-carboline e si trova nell’ippocampo, nel cervelletto e nel sistema limbico; è in grado di inibire in modo selettivo gli effetti del GABA.
Secondo recenti studi altre sostanze endogene possono avere un ruolo nella modulazione dell’ansia.
E’ il caso di alcuni steroidi:
PROGESTERONE
DEOSSICORTICOSTERONE
ALLOPRENAGNOLONE
ALLOTETRAIDRO
Essi possiedono un’elevata affinità per il complesso GABAa stimolandone l’affinità per il GABA producendo effetti ansiolitici/sedativi in condizioni fisiologiche come stress e gravidanza.