ANSIA, GABA E ANSIOLITICI
Il GABA è sintetizzato dal glutammato per tramite dell’enzima GAD (Acido Glutammico Decarbossilasi) ed è catabolizzato da una transaminasi.
Sembra che questo amminoacido sia il maggiore trasmettitore inibitorio nel SNC dei mammiferi. E’ stato infatti calcolato che più del 30% di tutte le sinapsi centrali sono di tipo gabaergico. Inoltre, sempre nei mammiferi, il GABA si trova in notevoli quantità nel cervello e nel midollo spinale.
L’applicazione di tecniche autoradiografiche ed immunocitochimiche (che usano anticorpi specifici verso la GAD presente solo nei neuroni gabaergici) ha evidenziato che il GABA si trova soprattutto in interneuroni inibitori con assone corto ad eccezione di alcune vie ad assone lungo: cellule di Purkinje, nuclei cerebellari e vestibolari, striato, sostanza nera.
Studi farmacologici con agonisti e antagonisti ed in seguito studi di biologia molecolare hanno evidenziato l’esistenza di due tipi di recettori del GABA:
GABAa: E’ una proteina composta da 5 subunità, ogni subunità possiede poi diversi sottotipi.
La subunità α contiene il sito di legame per le benzodiazepine e la subunità β quello per il GABA. Il sito delle benzodiazepine regola positivamente (azione agonista) o negativamente (azione agonista inversa) l’azione del GABA sul recettore e richiede la presenza della sottounità γ per esercitare i suoi effetti.
Il complesso recettoriale GABAa possiede 5 siti di legame:
1- Sito del GABA
2- Sito delle benzodiazepine - omega 1, 2, 3
3- Sito della Picrotossina
4- Sito dei Barbiturici
5- Sito del cloro
Le benzodiazepine potenziano l’attività del GABA agendo come modificatori allosterici positivi e cioè provocando una variazione conformazionale del complesso proteico GABAa, aumentando l’affinità recettoriale per il GABA.
Il GABA a sua volta determina un aumento selettivo della permeabilità della membrana cellulare agli ioni cloro, inducendo inibizione post-sinaptica (o pre-sinaptica).
Studi condotti con l’utilizzo di tecniche di BINDING hanno evidenziato l’esistenza di 3 tipi di recettori (siti di legame) per le benzodiazepine:
A- OMEGA 1- prevalgono nel cervelletto, sostanza nera e corteccia cerebrale;
B- OMEGA 2- prevalgono nell’ippocampo, midollo spinale e corteccia cerebrale;
C- OMEGA 3- prevalgono nei tessuti periferici (reni, testicoli), nel tessuto gliale del SNC, hanno una funzione ancora poco chiara.
Le benzodiazepine agiscono solitamente sia sugli omega 1 che sugli omega 2.